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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

七种风格成就最多元电影春节档 影片类型不同各具胜场******

　　张艺谋享受《满江红》、程耳《无名》调教王一博、郭帆说《流浪地球2》主题是陪伴、《熊出没》这部讲妈带娃

　　七种风格成就最多元电影春节档

　　2023年春节档应该是近年来类型最多元化的一次，七部上映影片类型不同、各具胜场。新京报记者采访春节档影片众位主创，请他们讲述影片的精彩创作幕后。喜剧悬疑片《满江红》以大历史为背景，故事切口却极小，张艺谋继《狙击手》后第二次闯进春节档，他这次在悬疑片类型中增添喜剧元素，完成了一次经典的封闭空间叙事；郭帆执导的国产科幻巨制《流浪地球2》，四年磨一剑，再次代表了中国科幻电影的最高水平；程耳执导的悬疑谍战片《无名》，依然以上海为背景，通过导演独特的个人风格，将作者性与商业性做到了完美融合；邓超、俞白眉执导的体育题材电影《中国乒乓之绝地反击》，以1995年天津世锦赛的真实故事为背景，讲述了中国乒乓绝地反击的热血励志故事；苏伦执导的奇幻爱情喜剧《交换人生》，十分契合春节档的热闹气氛，喜剧色彩浓厚，让观众沉浸在雷佳音和张小斐的“鞍山爱情故事”中；在《西游记之大圣归来》之后，导演田晓鹏筹制七年，开创粒子水墨技术，为观众带来了动画电影《深海》；春节档“钉子户”《熊出没》系列电影，今年继续推出《熊出没·伴我“熊芯”》，回归亲情主题，用科幻的想象呼吁现实的陪伴。

　　《满江红》

　　张艺谋在拍摄现场常乐不可支

　　电影《满江红》讲述南宋绍兴年间，岳飞死后四年，金国使者死在南宋宰相秦桧(雷佳音饰)驻地，所携密信也不翼而飞，一个南宋效用兵张大(沈腾饰)与亲兵营副统领孙均(易烊千玺饰)，机缘巧合被裹挟进巨大阴谋之中，他们能否一步步揭开谜底，寻找凶手和真相？张艺谋执导的《满江红》这次为观众提供了极为奇妙的观影体验，讲述的故事仅仅发生在一座宅院里，场景有限，创造力却无限。整部影片以一起凶杀案为起点，以重重阴谋为底色，剧情跌宕起伏，层层反转，当观众绷紧了神经，又会被密集的笑点拨动。如同海报上所言：“悬疑管够、笑到最后”。

　　这是沈腾和易烊千玺首次与张艺谋合作，他们都认为这是一次“梦想成真”的机会，沈腾说，以前对张艺谋导演的印象停留在“听说”，几乎所有电影从业者对能与张艺谋合作都有非常强的盼望：“在实际创作过程中，张艺谋导演给我非常大的创作空间，这次《满江红》剧本非常结实，在剧本基础上可以肆无忌惮地发挥自己希望的表演。但无论怎么做，我们都不会脱离人物。就是说，我们可以有不同的表现，但‘线’始终在导演手上。”此次在戏中扮演副统领的易烊千玺，回忆《满江红》整体拍摄感受，“一切都非常有效率，有很厉害的导演。我们是一个非常轻松欢快的剧组，对我来说是很珍贵、很难得的一次经历。”张艺谋笑着形容片场的气氛：“拍戏时，这个剧组的演员们都互相给点子，给对方支招，大家是诚心诚意的，共同进步的。当然他们都不知道我在监视器那头听，每次我听他们聊，我就哈哈大笑，乐不可支，我觉得他们非常有趣、聪明、睿智。”

　　《满江红》的合作，让张艺谋欣喜，他说自己同样在这次合作中受益匪浅：“我年轻时候当导演，总是非常严肃专注，不苟言笑，现在想起来这样的做法不一定合适，什么是电影的第一生产力？(现在)我觉得是演员，因为他演人物，人物最大，任何喜剧、长片、短片、短视频等，只要是故事片，人物就是第一。这次我拥有了一班非常好的演员，彼此的轻松和快乐让我领会到很多东西，享受片场，受益匪浅。”

　　《无名》

　　导演程耳建议王一博学会独处

　　程耳并不是一个多产的导演，距离他上一部作品《罗曼蒂克消亡史》上映，已经过去了6年多时间。他执导的《无名》故事背景仍聚焦在民国时期的上海，讲述了波谲云诡的隐蔽战线里，地下工作者们冒着生命危险送出情报，用生命与热血保卫祖国的故事。

　　程耳的电影有着自己独特的电影风格，不会去刻意讨好观众，他更在乎的是符合电影的表达和审美。对于影迷来说，程耳的电影很有“腔调”，人物说着上海方言、利用影像空间营造氛围、非线性叙事结构，这些都成为程耳电影中的重要标签。除了作者风格浓烈之外，《无名》的演员阵容也非常强大，梁朝伟、王一博、周迅等演员充分满足了商业影片的要素。导演程耳选演员的方式很简单，通常就是约人，见见面、聊聊天，包括跟王一博谈话的时候，也并没有说要干什么。程耳为了让王一博能更快地进入角色中，在他进组后很长时间，没有安排任何通告。王一博被要求一个人待在酒店房间，不能玩游戏、看手机，更不能离开剧组拍广告，甚至和朋友家人也不能天天联系。直到一周后，程耳才花大量时间跟他讲剧本中的人物。直到杀青，程耳仍常常建议他学会独处，与生活的喧嚣保持一点距离。对程耳来说，选王一博并非为了流量，最重要的是适合，他表示两人合作很愉快，“甚至比愉快再好一点点，王一博的表现，将来一定会让观众都非常惊讶”。

　　《流浪地球2》

　　最想传达的主题是“陪伴”

　　从2019年《流浪地球》上映至今已经过去了四年，尽管是续集，但《流浪地球2》却是围绕着《流浪地球》的前传展开，那时“流浪”的行程还未起航，危机刚刚降临。人类在怀疑、冲突与分歧之中的命运一次次被改写，更加严峻的危机与冲突逐步展现。

　　导演郭帆透露《流浪地球2》在故事层面上会有更多的科幻立意，由中科院多个学科专家组成的顾问团帮助完善了十几万字的世界观设定；而在视效等制作层面上增加多样性，有着丰富多样的造型、场景设计，用细节增加世界丰富度。制作层面则采用了更先进的技术，在电影正式开拍前两个月，制作团队就用虚拟拍摄的方式拍完了整部影片，把剧本变成了一部完整的、可视化的动画，都是按照正常的拍摄方式取景、架好机位，由工作人员先模拟演员完成走位，进行动态捕捉，等正式拍摄前，所有工作人员和演员都需要看这个版本，这样现场拍摄效率就非常高，也更准确。在阵容上，郭帆笑言自己是位很幸运的导演，拥有了梦寐以求的完美阵容，在片场每个演员的敬业程度和专业水平给他留下了深刻的印象，他对观众能欣赏到最精彩的表演充满信心：“不仅是吴京、刘德华，更有幸请到著名表演艺术家李雪健老师的加盟，每一个细节该怎么表现，每一个眼神该如何做到极致，几位演员对表演精准度的把握，准确得令人吃惊。”

　　除了技术层面，让观众更为关切的是这部新作的主题究竟是什么？郭帆究竟想用新作的这个故事给观众传达什么？郭帆告诉新京报记者四个字——多些陪伴：“这是我电影中最想表达的，电影里的演员都有一句台词是‘我在，我一直都在’。这个陪伴是什么？是我们在经历一些低沉、迷茫、不确定、没有安全感的时候，若是《流浪地球》里的大灾难真正发生了，那你能干什么？作为一个个体，我认为大家最能做的就是回到最亲近你的人身边，彼此有抚慰，他们也会给你带来勇气。这就是陪伴的力量，也是电影的核心，在电影中我们能感受到人类的坚毅和勇气，在当下的生活中，我们每个人也都会面对顺境逆境，拥抱人生，细水长流。”

　　《深海》

　　尝试将中国传统水墨和三维相结合

　　做完《西游记之大圣归来》(2015年)之后，导演田晓鹏想做一个反英雄的故事，一个更平民化，更接近生活的角色。于是，就有了《深海》，一位现代少女(参宿)误入梦幻的深海世界，却因此邂逅了一段独特的生命旅程。

　　这一次，田晓鹏想将中国传统水墨和三维相结合，但中国传统水墨是写意的，而三维又是写实的，将两者相结合，天然就有矛盾，可想而知，这种技术在制作上的难度。为此，《深海》动画团队开创粒子水墨技术，在前期光是让一张概念图动起来就耗时两年时间，每帧画面粒子数量达数十亿，单帧渲染时间需要1个小时，要一直等待电脑计算。其实，在《西游记之大圣归来》片头也有一小段将中国传统水墨和三维相结合的雏形，但影片100多分钟全做成这种风格，前所未有。“一旦坚定了这种风格，你会知道后面的难度有多大”，总制片人易巧在采访中表示，选择了这样的呈现方式，就一定要慢。

　　为了还原片中海獭角色的表演，团队员工常常亲自上阵“卖艺”录制表演参考。在创新的极致追求背后，《深海》团队面临着因为无从参考只能“一次又一次推翻重来”的苦熬，在艰巨的探索之路中，中国动画人的“坚韧与乐观”可见一斑。

　　《熊出没·伴我“熊芯”》

　　带娃妈妈能找到共鸣

　　《熊出没·伴我“熊芯”》是第6部在春节档上映的《熊出没》系列大电影，导演林永长在采访中表示，《熊出没》系列一直在尝试探索和挖掘主角们背后的故事，在《熊出没·变形记》(2018年)中，主创挖掘了光头强和父亲的关系，让观众认识了光头强的父亲。《熊出没·原始时代》(2019年)通过熊大表现了勇气主题。今年的《熊出没·伴我“熊芯”》，主创继续挖掘角色背后的故事，为观众解开之前留下的疑惑，包括熊妈为什么会离开熊大熊二，她到底去了哪里，她的离开给熊大带来怎样的影响，这些都是这部电影需要去解决的。

　　“今年的主题也是比较现实主义题材一些，整个画面包括内容都会更加倾向于亲情化的表达”，林永长说，影片借用了人工智能的形式做了一个包装，用科幻的想象呼吁现实的陪伴。片中，熊妈照顾小时候的熊大和熊二的段落特别打动人，充满着温情与搞笑。其实最开始，导演林永长也不知道从哪里去找这种创作题材，后来他从身边的同事身上找灵感素材，包括新手妈妈如何给孩子喂饭，怎么照顾他们，这些过程都是主创团队和做过妈妈的同事一起探讨出来的，相信很多妈妈观众看到带娃的这一段都能找到共鸣。

　　《交换人生》

　　雷佳音张小斐的“鞍山爱情”

　　电影《交换人生》是一部带有奇幻色彩的合家欢喜剧，讲述了仲达(雷佳音饰)和金好(张小斐饰)相亲后，意外和暗恋张小斐的少年陆小谷(张宥浩饰)交换身体，还误打误撞交换了家人，并由此展开了一段有笑有泪的奇“换”之旅。

　　这是雷佳音继2018年的《超时空同居》之后与苏伦导演的第二次合作，片中的男主角仲达就是苏伦照着雷佳音写的。为了在表演上演绎出少年感的一面，同时又不装嫩不矫情，雷佳音经常跟导演沟通，他尝试在内心找到曾经年轻时候的感觉，尽量多的去找小时候的一些行为举动。这也是张小斐继2021年春节档口碑佳作《你好，李焕英》后，再度回归春节档。苏伦导演印象特别深的是和张小斐见面那天，当时导演还在写《交换人生》的剧本，写女主角金好这个人物的时候卡住了。但当她见到张小斐，跟她聊了一个下午之后，故事中这个人物瞬间立体丰富起来，“我觉得这个女孩太美好了，她就是我心目中的金好”。雷佳音和张小斐都是鞍山人，两人经常开玩笑说，这次是演了个“鞍山爱情故事”。

　　《中国乒乓之绝地反击》

　　确保每一颗球都真实、有劲

　　由邓超、俞白眉导演，邓超、孙俪、许魏洲、段博文等主演的体育题材新片《中国乒乓之绝地反击》(后简称《中国乒乓》)将于大年初三上映。影片以国乒历史为灵感，讲述二十世纪90年代初期，陷入低谷时期的中国男乒如何笃定地从“最泥泞的”岁月里“冲向光明”，最终在天津世乒赛上，苦战五局从宿敌瑞典男队手中夺回久违的男团冠军。

　　《中国乒乓》的整个制作期差不多有五年，所有演员进行了将近一年的训练，从体能、技术到内心素质，都要尽可能贴近角色。喜爱运动并酷爱乒乓球的俞白眉表示，电影里有大量的竞技镜头，“我曾经看到其他国家一些体育电影，里面大量用人的半身，我说‘这个绝不行’，中国人对乒乓球的理解，是绝对禁止只看运动员的挥拍动作，我们必须来真的，必须要苦练，做有针对性的苦练，在其中也找到了很多拍摄体育电影的方法，确保每一颗球真实、有劲，非常感谢所有来参演的演员以及戏外给予辅导的运动员，他们愿意为这部电影真正好好拍摄，并且做了那么久的练习，扛了过去，让我们保证能把精彩的镜头全部拍下来。”

　　邓超、俞白眉做了非常多的尝试，想尽办法用不同的设备、摄影方式来拍乒乓球。“以往国外的体育电影，例如《绝杀慕尼黑》、《摔跤吧！爸爸》，这些运动讲求的是冲撞，但乒乓球隔着网打，人和人之间没有任何身体接触，飞一样的球速成为所有围观者都紧张在乎的东西，我们希望观众能够从电影中感受到乒乓球是一项比较过瘾的运动，因为打球，球飞的速度特别快，我们发明了一个方式，将摄影机装在气泵上，就像子弹一样打了出去。比如说段博文拍摄的抽球镜头，我也要确保摄影机的速度完全能跟得上他。除此之外，还要体现球的力量，我们选取了过往录像中最精彩、最刺激的几场球，因为这些一定会让观众为比赛捏一把汗，高度还原历史上最让人为之振奋的竞技瞬间。”在邓超、俞白眉看来，《中国乒乓》确实不是一个讲人怎么成功的电影，而是一个讲人在下一个成功到来之前，怎么面对失败的故事。而这样的故事，正是所有为梦想奋斗的人最需要的精神力量。

　　采写/新京报记者 滕朝 周慧晓婉

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）